仙琚制药(002332):维库溴铵的合成工艺

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生意社2010年07月22日讯

  维库溴铵是一种竞争性非去极化肌肉松弛剂,通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用,临床主要作为全身麻醉辅助用药,用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。维库溴铵的分子结构中含有10个手性中心,对其构型的控制是控制产品质量的非常重要的一个方面。

  维库溴铵合成工艺的报道比较多,目前相对比较成熟的合成路线是以5α-雄甾-2-烯-17-酮(A)为起始原料,经酯化反应、环氧化反应,再与哌啶反应开环形成2β,16β-二(1-哌啶基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-17–酮(B),B还原得到2β,16β-二(1-哌啶基)-3α-17β-二羟基-5α-雄甾烷(C),C与乙酰氯反应得2β,16β-二(1-哌啶基)-3α-17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(D),D与溴甲烷反应即得维库溴铵。

  在以上合成路线中,起始原料A引入6个手性中心,合成过程中引入4个手性中心,其中生成B的反应中引入3个手性中心,生成C的反应中引入1个手性中心。可以通过对起始原料A和合成过程中引入手性中心的步骤的控制,实现对维库溴铵构型的控制。

  起始原料A为雄甾类物质,其结构特点为在5α-雄甾烷的母核基础上,2,3位为双键,17位为羰基,但2、3、17位的变化并未涉及到手性中心,即A的构型特点与母核5α-雄甾烷是一致的。而5α-雄甾烷是有活性的雄甾类物质的一种天然构型。考虑到这种结构上的特点,对于起始原料A的控制,可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其骨架结构基础上,通过比旋度、熔点等理化常数,结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量控制。

  对于合成过程中引入手性中心的步骤,需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作情况确定反应条件,包括反应的时间、温度、所用试剂等,以保证能够获得目的构型的产物。同时,需要关注关键手性中间体(如B、C)的光学性质的控制,可以通过制定内控质量标准进行控制,根据文献数据确定这些关键手性中间体的比旋度控制范围。

  关于维库溴铵的合成,也可以以表雄酮为起始原料进行。表雄酮为以5α-雄甾烷为母核的雄甾类物质,对其光学性质的控制可以采用与5α-雄甾-2-烯-17-酮同样的方法进行。

  下面就简单介绍此合成工艺。步骤如下:表雄酮(II)与对甲苯磺酰氯进行酯化反应生成表雄酮磺酰酯(III);(III)与2,6-二甲基吡啶进行消除脱水反应生成5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV);(IV)与乙酸异丙烯酯发生烯醇酯化反应生成17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2,16-二烯(V);(V)在过氧化氢作用下经环氧反应生成(2α,3α,16α,17α)-二环氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI);(VI)在六氢吡啶作用下经开环和加成反应生成2β,16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α-羟基-17-酮(VII);(VII)经硼氢化钾还原生成2β,16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇(VIII);(VIII)经醋酐乙酰化发生酯化反应生成2β,16β-二(1-哌啶基)-3α,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(IX);(IX)与溴甲烷发生季铵盐反应得维库溴铵(I)。此工艺具有成本低、污染少、收率高的优点。

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文章关键词:维库溴铵 仙琚制药
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