新和成(002001):维生素A合成工艺

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生意社2010年07月21日讯
  • 概况
  •   维生素A,也称视黄醇(retino1),分子式C20H30O,分子量286.44.化学名称全反式3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环已稀)-2,4,6,8-壬四稀-l-醇。

      维生素A是一种黄色片状晶体或结晶性粉末,属脂溶性维生素,不溶于水和甘油,能溶于醇、醚、烃、卤代烃等大多数有机溶剂。

  • 维生素A的合成工艺
  •   虽然维生素A可从动物组织中提取,但资源分散,步骤烦杂,成本高。商品维生索A都是化学合成产品。世界上维生素A的工业合成,主要有Roche和BASF两条合成工艺路线。

    • Roche Cl4+C6合成工艺
    •   1947年瑞士以O.Isler为首的研究群体实现了维生素A醋酸酯的全合成,并于1948年由Roche公司在全世界率先实现工业生产。

        Roche合成工艺以β-紫罗兰酮为起始原料,格氏(grignard)反应为特征,经Darzens反应,格氏反应,选择加氢,羟基溴化,脱溴化氢,六步反应完成了维生素A醋酸酯的合成。

        Roche合成工艺的优点是技术较成熟,收率稳定,各反应中间体的立体构形比较清晰,不必使用很特殊的原料。缺陷是使用的原辅材料高达40余种,数量较大。该技术路线是世界上维生素A厂商采用的主要合成方法。

    • BASF C15+C5合成工艺
    •    Pommer等人上世纪50年代研究开发的维生素A合成方法,为BASF技术路线奠定了基础,后经数十余年的不断改进完善,BASF公司1971年投入工业生产。典型特征是Witting反应。以β-紫罗兰酮为起始原料和乙炔进行格氏反应生成乙炔-β-紫罗兰醇,选择加氢得到乙烯―β―紫罗兰醇,再经Witting反应之后,在醇钠催化下,与C5醛缩合生成维生素A醋酸酯。

        BAsF合成工艺明显的优点是反应步骤少,工艺路线短,收率高。但工艺.中的乙炔化,低温及无水等较高工艺技术要求仍不能避免,核心技术难点是Witting反应。BASF公司对该合成工艺进行了较长时间的改进研究,成功的解决了氯苯、金属钠、三氯化磷在甲苯中的反应,实现了高放热的Witting缩合瞬间完成。由于三苯膦价格较高,Witting反应后,副产的三苯氧膦通过与光气反应,生成二氯三苯膦,再与赤磷反应,还原成三苯膦,成功的回收套用。BASF合成工艺主要的缺陷是需使用剧毒的光气,对工艺和设备要求高,较难实现。

        在Cl5+C5的合成工艺中,1992年Babler等人使用亚磷酸四乙酯与Cl5醛反应,成功的合成了C15醛磷酸酯。1994年田中光孝等人将其应用于维生素A醋酸酯的合成,从而开发了利用Witting反应制备维生素A的新方法,可避免传统BASF合成工艺使用价格高的三苯膦和剧毒的光气。是一条潜在工业应用前景、值得深入研究的维生索A合成新工艺。

  • Roche合成工艺进展
  •   我国维生素A的合成主要采用Roche合成工艺路线,对Roche合成工艺的技术进步尤其值得关注。

    • 丁烯酮合成
    •   当前丁烯酮工业合成主要采用Aldol缩合,丙酮和甲醛在碱催化下,缩合生成丁酮醇,再经脱水得到丁烯酮。

        常压下Aldol缩合制备丁烯酮,得率不高。文献报道加压下可获得较好的收率。国外采用Mannich reaction合成丁烯酮,收率很高,丙酮和甲醛在二乙胺盐酸盐存在下缩合。生成Mannich盐,经中和后,在减压下Mannich盐定量裂解为丁烯酮和二乙基胺。

        这条工艺受压力影响很大,在合适压力下,总收率可超过90%。比Aldol缩合工艺的收率成倍增加。缺陷是需使用干盐酸气体,必须解决加压下的设备腐蚀问题。

    • 六碳醇合成
    •   六碳醇是Roche合成工艺的关键中间体。乙炔和锂在低温下形成乙炔锂,再和丁烯酮反应,生成六碳醇-(3),再经硫酸转为得到六碳醇-(1)。

        硫酸催化稀丙基重排,生成顺式和反式六碳醇,顺式体在一定条件下会发生环合生成2,3-二甲基呋喃,并大量放热。六碳醇受热也会发生快速聚合。

        由硫酸催化烯丙基转位反应动力学研究得知,以水为溶剂的转位速度是苯作为溶剂的2-4倍,并与硫酸的浓度成正比。进行温度,溶剂种类,酸浓度等工艺条件研究,难于完全消除反式体的生成,反式体的含量为14—18%的范围。文献也报道了采用强酸型离子交换树脂作为烯丙基转位催化剂,可较大幅度提高得率,并可消除酸性废水。Roche合成工艺的目标产物是全反式维生素A,只能以顺式六碳醇为原料。反式六碳醇参与缩合反应,产物不是全反式维生素A。因此研究开发六碳醇正、反式体的高效分离方法很重要。

        由于丁烯酮在氨碱条件下,很容易自聚合,因此得率不高。国外曾进行了以乙醚代替液氨作为溶剂合成六碳醇的研究,避开了碱性反应条件,可较大幅度提高收率。

        许多文献披露了采用格氏反应制备六碳醇。氯甲烷制备格氏试剂后与乙炔反应,得到的乙炔氯化镁,再与丁烯酮进行格氏反应,得到六碳醇-(3),经转位得到目标产物。

        格氏法对六碳醇的传统合成工艺作了根本改变,具有反应时间短,不需深冷,乙炔用量也少,不存在氨回收的问题,可望获得好的收率,是合成六碳醇很值得深入研究的新工艺。

    • Darzens反应制备十四醛
    •   β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在强碱存在和低温下发生Darzens缩合反应,生成缩水甘油酯,再经水解脱羧生成十四醛。

        Darzens反应制备十四醛当前存在最大问题是β-紫罗兰酮难于反应完全,残存于产物当中,由于十四醛与D一紫罗兰酮沸点相差很小,依靠精馏难于分离。β-紫罗兰酮带入下工序参与反应,影响了缩合物质量。1980年M.Rosenberger开发了一条可取代Darzens缩合的新工艺,可使β-紫罗兰酮反应完全,提高了十四醛的收率和质量。M.Rosenberger最早是使用硫锚(CH3)3S+X-与β-紫罗兰酮反应,生成环氧化物中间体,继而水解得到十四醛。并获得高收率。

        同时,在M.Rosenberger的研究中,显示了Me3S+X-的X-对反应的收率和反应条件影响很大。ME3S+I和Me3S+Br一般在Nail催化的条件下,可有相当高的收率,改用KOH或NaOH收率明显下降。而ME3S+CI可以在PTC条件下,在两相系统中可以获得好的收率。但是Me3S+XCI的制备困难,需高压反应。经改进使用(CH3)SOSO2OCH3与β-紫罗兰酮反应,同样可以得到良好结果。

    • 双格氏反应制备缩合物
    •   六碳醇和十四醛进行双格氏反应构成了维生素A的主碳构架。镁、卤代乙烷以乙醚或THF为溶剂,形成卤镁乙烷格氏试剂后与六碳醇进行格氏反应,生成的双卤镁六碳醇再与十四醛进行格氏反应,得到了缩合物。

        在双格氏反应中,关键是在无水条件下进行,当前国内外的维生素A厂商,对双格氏反应工艺条件都能较好控制,也掌握了缩合物的精制方法。影响最大的是两个中间体的质量,如果用于双格氏反应的十四醛和六碳醇含有β-紫罗兰酮和反式六碳醇,将严重影响缩合物的收率和质量。

    • 炔键选择加氢
    •   由双格氏反应得到的缩合物侧链上含一个炔键。Roche合成工艺采用Lindlar催化剂,选择加氢为稀键,Lindlar催化荆是Pd负载于CaCO3上并经部份毒化的选择加氢催化剂,可避免侧链上的双键发生加氢反应。

        加氢选择性主要受催化剂性能和加氢工艺条影响。催化剂的活性组份是负载于CaCO3上的钯,需由毒化剂毒化,才可有良好选择性。对于毒化剂的种类,已进行深入的研究,以醋酸铅为主毒化剂效果最好,加入微量的Mn++,有助于提高选择性。加氢的工艺条件研究表明分别以石油醚、环己烷、正己烷、苯、50%乙醇和90%乙醇为溶剂进行加氢实验,结果以石油醚为溶剂的选择性最好。加氢温度提高到35℃以上,选择性下降。近年对于维生素A合成的选择加氢文献不多,但对其它物质炔键的选择加氢研究很活跃,移植用于维生素A合成中缩合物的加氢,效果不能确定。

        选择加氢之后,还有酰化、上脱溴三个反应步骤,都是对侧链的化学改造。国内外都有较好的收率。

  • 结语
  •   虽然维生素A在1948年由Roche率先实现了工业化生产,至今已达6O年,但对新的合成方法的研究,仍在不断持续进行当中。对C15+C5合成路线的研究尤其活跃。Roche合成工艺相对较成熟,但对其中的一些关键中间体的新合成方法和新工艺的研究也在不断进行中。采用Marmich反应合成丁烯酮。可望获得高收率和良好质量的产品:采用格氏新方法合成六碳醇,可达到简化合成工艺,温和工艺条件,提高收率;值得深入开展研究。M.Rosenberger开发的合成十四醛的新工艺方法,对其工艺过程,工艺条件,设备条件等,更有进行深入研究的价值,以期可应用于实际工业生产中。

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文章关键词:维生素A 新和成
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