华海药业(600521):依那普利的制备方法

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生意社2010年07月14日讯

  依那普利是继卡托普利后第二只上市的ACE抑制剂药物,由于其不含巯基,病人服后不会引起咳嗽和脸部潮红等副作用,因此受到了欢迎,自上市以后增长很快,在西方国家已基本取代卡托普利用于临床。但在我国,由于依那普利的价格较贵,因此在我国销量始终很小,远不如卡托普利高。虽然其降压效果优于卡托普利,且副作用小于后者,但在价格上难以与老药卡托普利竞争。下面介绍依那普利的生产方法:

  方法1:α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在4A分子筛作用下缩合,生成Schiff’s碱,再用氰硼氢化钠还原即得依那普利,如进一步和马来酸成盐可得马来酸依那普利。

  方法2:也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在二甲基甲酰胺溶液中,三乙胺作用下缩合,一步即可得到依那普利。

  方法3:上述方法均需苯丁酸的衍生物,在原料受限制时可采用下面的方法。用丁烯二酸酐对苯进行酰化,生成伊苯甲酰丙烯酸,收率90.1%。β-苯甲酰丙烯酸、无水乙醇、苯和浓硫酸,回流分水。氢氧化钠溶液中和,饱和氯化钠和水洗,干燥,过滤。滤液减压浓缩,蒸馏收集148~150℃/133Pa的馏分,得β-苯甲酰丙烯酸乙酯,收率97.3%。
       β-苯甲酰丙烯酸乙酯、丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、无水乙醇和三乙胺混合,在室温下搅拌。过滤出固体,烘干得化合物(I),收率75%。
       化合物(I)、硫酸、冰乙酸和10%钯-炭催化剂,通氢。过滤,滤液减压浓缩至干,碱处理后洗涤。用乙酸乙酯重结晶,得化合物(Ⅱ),收率52.6%。
       化合物(Ⅱ)和N-羟基琥珀酰亚胺溶于二甲基甲酰胺,冰浴冷却下分批加入二环己基碳化二亚胺(DCC),在室温下搅拌。冰浴冷却下加入L-脯氨酸四甲基铵盐的二甲基甲酰胺溶液,反应。滤去固体,用酸碱处理后,用乙酸乙酯提取。提取液干燥,减压浓缩。残液溶于乙腈,加入马来酸的乙腈溶液,充分搅拌后放置过夜。滤得固体,用乙腈重结晶,得白色针状结晶的马来酸依那普利,收率46.7%。上面的化合物(11)直接和脯氨酸叔丁酯,在DCC存在下缩合,然后水解脱去叔丁醇得到依那普利。

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文章关键词:心血病药物 依那普利 华海
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