华海药业(600521):赖诺普利的制备方法

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生意社2010年07月14日讯

  赖诺普利是新一代血管紧张素转化酶抑制剂。赖诺普利主要通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统降低血压,同时赖诺普利亦对低肾素性高血压有降压作用。此药对原发性高血压治疗效果非常好,国内临床医生纷纷改用贝那普利治疗原发性高血压和顽固性高血压病人。下面介绍它的合成方法:

  方法1:用叔丁氧甲酸间甲苯酯对赖氨酸进行选择性酰胺化以保护末端的氨基,再用氯甲酸苄酯对α位氨基进行酰化保护,得化合物(I)。然后和脯氨酸苄酯缩合,氢解脱去α位氨基上的保护基和脯氨酸羧基上的保护基,再和α-氧代苯丁缩合生成Schiff’s碱,氰硼氢化钠还原,三氟乙酸水解,得到混旋体,经XAD-2聚苯乙烯树脂填充柱进行光学异构体分离而得到赖诺普利。

  化合物(I)(2.20g,5.8mmo1)溶于25ml二氯甲烷,在0℃加入脯氨酸苄酯(1.54g,6.4mmo1)和三乙胺(0.88ml,6.4mmo1)。在搅拌下,一次性加入二环己基碳化二亚胺(DCC)(1.31g,6.4mmo1),搅拌1h后升至室温,再搅拌15h。过滤除去产生的白色的二环己基脲。滤液减压浓缩至干,剩余物和100ml乙酸乙酯搅拌均匀。过滤除去不溶的三乙胺盐酸盐,滤液依次用1mol/L盐酸(2X25m1)、饱和碳酸氢钠溶液(2×25m1)和饱和氯化钠溶液(2×25m1)洗,无水硫酸镁干燥。过滤,减压浓缩,得2.85g无色油状的化合物(Ⅱ),收率79%。

  化合物(Ⅱ)(2.85g,5.0mmo1)溶于100ml乙醇,加入0.5g乙酸和(10%钯-炭催化剂,在室温和0.28MPa的氢压下氢化15h。过滤,滤液浓缩至得1.35g白色固体的化合物(Ⅲ),收率78%。

  化合物(Ⅲ)(2.68g,7.80mmo1)和2-氧-4-苯基丁酸(6.95g,39.0mmol)悬浮于70ml水,用稀氢氧化钠溶液调至Ph=7.0。在8h中,每次2ml,分批加入NaBH3CN(1.47g,23.4mmo1)在28ml水中的溶液。加毕,在室温下搅拌过夜。和200ml湿Dowex 50(H+,50~100/μm柱一起搅拌数小时,至无氢气逸出为止。在此期间,溶液的Ph值降至1~2,并析出黄色的胶状物。分去该胶状物,澄清溶液通过装有400ml新鲜Dowex的柱子,然后洗至流出液的Ph值约5最后用2%吡啶水溶液将产物洗脱。减压浓缩,得2.75g赖诺谱利粗品,收率87%。

  上述得到的粗品可用XAD-2聚苯乙烯树脂填充柱进行光学异构体分离,也可通过结晶来分离。把该2.75g粗品溶于10ml甲醇,过滤收集析出的白色结晶性沉淀,用甲醇洗。滤液浓缩至较小体积,产生更多的结晶性固体的沉淀。重复4次,得1.34g在甲醇中不溶的固体。由HPLC可知,其中89%为活性低的(R.S.S)-异构体。把溶于甲醇的那部分(约1.41g在5ml甲醇中)加到LH-20柱(2.5×230cm),用甲醇洗脱。收集得1.16g,其中含50:50的(S.S.S)和(R.S.S)。也可用已用三氟乙酰基对末端氨基进行了保护的赖氨酸为原料,经和光气反应,再和脯氨酸缩合,然后和α-氧代苯丁酸乙酯缩合,氢化还原,酸化,水解得到赖诺普利。

  方法2:苯丙醛用亚硫酸氢钠作用后,再和氰化钾反应,并酸化生成2-羟基-4-苯基丁酸,经拆分得到D构型的2-羟基-4-苯基丁酸,和苄醇酯化,然后和三氟甲磺酸酐反应,对2位羟基进行甲磺酰化,使该羟基在用L型的赖氨酸衍生物对其的取代反应容易进行,取代后酸化使赖氨酸的羧基游离,接着和L型的脯氨酸苄酯反应,最后氢化脱去所有的保护基,得到赖诺普利。

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文章关键词:心血病药物 赖诺普利 华海
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