海翔(002099):氟苯尼考的合成

http://china.toocle.com 2010年06月23日08:13 医药化工研究中心 点此复制全文转载!
生意社2010年06月23日讯

  氯霉素、甲砜霉素等在我国都有成熟的合成工艺,并可通过商业渠道获得,目前国内较成熟的合成氟苯尼考的工艺路线,均以这些原料药或其相关中间体作为起始原料,经还原,保护,氟代,水解开环,酰化制得。为使之能在工业化生产中得到更好应用,近年来国内在氟苯尼考合成工艺研究领域做了大量工作。

  据报道,浙江海翔医药化工有限公司用稀冰醋酸替代浓盐酸水解,省去酰化工序直接精制而成,减轻了对反应釜的腐蚀,在一定程度上降低了成本,减少“三废”排放;且反应条件温和、原料易得,收率也有保障。

  横店得邦化学有限公司以甲砜霉素为起始原料,经水解成盐、中和、环合、氟代、开环和缩合反应制得氟苯尼考。他们在用溶剂萃取法替代柱层析分离甲砜胺;用“一锅法”完成氟代、开环和缩合三步反应及氟化剂制备技术等方面作了创新,使之更适合工业化生产。

  在传统的合成工艺中,由于其结构上手性碳官能团的不对称性,造成合成过程中副产品多,转化率低,从而导致原料药成本上升,因而,如何提高转化率是降低成本的关键。

  1992年杭州医药工业研究所颜国和报道了(1S,2R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯转化成D,L-苏式对甲砜基苯丝氨酸乙酯循环再利用的过程。D,L-苏式对甲砜基苯丝氨酸乙酯经L-酒石酸拆分得(1R,2S)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(收率84.0%)和(1S,2R)一对甲砜基苯丝氨酸乙酯(收率92.4%)。(1S,2R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经水解、成盐转化成D,L-苏式对甲砜基苯丝氨酸乙酯(收率70%)。(1R,2S)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经在甲醇溶液中硼氢化钠还原,再制得氟苯尼考,反应转化率有较大提高。

  彭志乾等着重于手性分子催化剂不对称结构转化,对合成氟苯尼考新工艺进行了探讨。以D-苏式-2-氨基-1-[对-甲砜基(苯基)]-l,3-丙二醇为起始原料,与二氯乙腈进行不对称催化合成,在手性有机锌、YH-3催化剂作用下进行合成、结构转化,减少了副产物生成使e.e.值(e.e.值为对映体过量值)、反应转化率都有较大提高。

  我国早已提出了“九五”期间化学医药重要产品关键生产技术开发的总体目标和重点任务,其中第九项为手性的药物的合成技术要求采用手性催化剂,不对称催化合成反应,新手性源等不对称合成技术,以此来提高原有产品的技术含量,更以此来大幅降低生产成本,增强市场竞争力。随着手性技术的发展,不对称合成氟苯尼考势在必行,对降低成本,提高收率都将起着举足轻重的作用。

  氟苯尼考现已在亚洲、欧洲、美洲的20多个国家上市,适用于鱼、猪、牛及其他家畜、家禽。目前我国对氟苯尼考研发工作有了很大进展,随着手性技术的不断发展,应着重从不对称合成入手,以此来降低氟苯尼考生产成本,提高收率。同时应加大力度研制新的剂型,改变目前国内剂型单一的现状,使之更适应于临床使用的需要。针对氟苯尼考水溶性较低的问题,从其本身的结构考虑对其进行结构的修饰和改造,或许能从根本上解决这一难题。在临床用药时,还要根据其适应症,考虑氟苯尼考的用药范围及不良反应。

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