新和成(002001):乙氧甲叉的工艺优化

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生意社2010年06月18日讯

  乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(又称乙氧甲叉,以下简称甲叉)是重要的医药中间体及化工原料,也是合成氟哌酸的原料,八十年代以来,由于氟哌酸的临床应用,甲叉生产厂家不断增多,甲叉的合成引起人们的重视。甲叉的合成方法是在催化剂存在的条件下,以乙酐或乙酸为缩合剂,使原甲酸三乙酯(简称原酯)与丙=酸二乙酯(简称丙酯)缩合而成。自本世纪以来,一直沿用氯化锌为催化剂,它可以得到纯度较高的产品,相对于丙酯有较高的收率,但相对于原酯收率却不高,而原酯的价格又较贵,因而使产品的成本较高。要提高经济效益就需要探索新型高效催化剂,使其收率超过目前国内大都采用的氯化锌催化剂的收率。近年来,国外发表的专利推荐用于甲叉合成的催化剂有锌盐、铁盐、铝盐、镍盐、镁盐等,我们对于几种催化剂进行了筛选,对反应过程进行了研究。

  • 实验部分
    • 原料
    • 原甲酸三乙酯 工业品 98%
      丙二酸二乙酯 试剂 99%
      乙酐 试剂 97%
      ©2010.7 生意社-医药化工研究中心 cp.toocle.com
    • 基本反应方程式
    • HC(OC2H5)3+CH3(COOC2H5)2C2H5OCH=C(COOC2H5)3+2C2H5OH

    • 实验步骤
    •   实验在1升三口瓶中进行,三口瓶上装有温度计、搅拌器、蒸馏柱,蒸馏柱上联有冷凝管、接收瓶。将称量好的丙酯、原酯投入三口瓶中,再加入乙酐和催化剂,升温至150~160℃,保持瓶内液体沸腾,反应中产生的乙醇经冷凝管收集在接收瓶中,柱顶温度70~80"C。

  • 工艺条件选择
    • 取大致1摩尔丙酯、3摩尔原醇投入瓶中,加入一定量乙酐,然后分别加入不同催化剂进行反应。反应后将所得反应液进行气相色谱分析,测试结果如表1。
    • 催化剂 氯化锌 醋酸锌 醋酸镁 266
      用量(mg) 40 24 85 140
      丙酯含量(%) 0.29 0.45 0.4 0.45
      甲叉含量(%) 29.8 31.8 31.4 35.5
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      表1

        其中266催化剂的反应液中甲叉含量高,说明其转化率较高。

    • 保持以上条件不变,选用同种催化剂醋酸锌,改变催化剂的量,结果如表2。
    • 醋酸锌用量(mg) 反应时间(小时) 丙酯含量(%) 甲叉含量(%)
      56 5.75 0.13 31.2
      24 6 0.45 31.8
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      表2

        增大催化剂的量,会使反应速度略有提高,但目的物转化率并不提高。

    • 仍保持上述反应物摩尔比不变,选用同种催化剂266,改变缩台剂乙酐用量,结果如表3。
    • 乙酐用量(mt) 丙酯含量(%) 甲叉含量(%) 编号
      3 2.1 34.9 A
      9 2.7 32.6 B
      3 2.6 31.5 C
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      表3

        B与A反应时间相同,B的反应速度慢(丙酯含量高)。B与C反应时间不同,反应程度相似(丙酯含量相似),B的甲叉含量略高,但改变不大,馏出物为乙醇与部分醋酸乙酯混合物。

    • 采用同种催化剂266,大致相同的用量及相同的乙酐用量,改变丙酯与原酯的摩尔比。反应后过滤催化剂,减压蒸馏出未反应的原酯,在更高的真空度下蒸馏出甲叉,结果如表4。
    • 丙酯与原酯的摩尔比 催化剂(mg) 蒸馏得甲叉(约97.5%,g)
      1:2.6 137 197
      1:3 140 201.5
      1:3.4 133 202.7
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      表4

        说明丙酯与原酯的摩尔比高于1:3为好。

    • 原醇与丙酯的缩台是一个可逆反应,反应进行的程度取决于副产物己醇的馏出量,由于原醇是过量的,以丙酯基本耗完为反应的终点,在以266为催化剂的条件下,馏出物的量与剩余丙醇量的关系如表5。
    • 馏出物的量(g) 97 106.5 108 114
      反应液中丙酯含量(%) 2 0.7 0.4 0.02
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      表5

        在丙酯基本耗完情况下,如继续使反应液保持较高的温度,仍有乙醇馏出,说明副反应或分解反应在继续进行,必然降低产品的收率,所以反应不宜进行的过深。

  因此,在工业上,我们最好选用266作为催化剂,丙酯含量不要太高,丙酯与原酯的摩尔比高于1:3,反应不宜进行的过深即可。

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文章关键词:乙氧甲叉 新和成 医药中间体
参考链接: 生意社
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